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高威课题组在Hepatology杂志发表研究论文,揭示肝癌特异性Wnt共受体GPC3调控肝癌发生新机制

作者:张愉悦 日期:2019-05-10 点击:2486

         肝癌病人中普遍存在Wnt信号通路的异常激活,因此阻断Wnt信号通路是抑制肝癌生长的有效手段。但是Wnt信号在正常生理过程中也发挥了重要作用,直接靶向Wnt或其受体FZD来抑制Wnt信号激活势必会对正常细胞产生影响,造成不可预期的off-tumor副反应。因此,靶向肿瘤特异性Wnt共受体,是降低off-tumor副反应、阻断Wnt信号激活、抑制肿瘤生成的可行性策略。

   GPC3是特异性高表达于肝癌细胞表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白,已知其作为共受体激活Wnt信号,促进肝癌的增殖。但是GPC3Wnt相互作用的精细分子机制以及GPC3如何起始Wnt信号的活化过程尚不清楚, 导致无法对GPC3的功能进行精确阻断,同时对于已经获得的具备Wnt信号阻断功能的GPC3抗体,也无法进行准确的评估与优化,制约了肝癌靶向性治疗策略的开发。

  高威课题组围绕这一科学问题,建立了GPC3蛋白质结构模型,根据模型表面的疏水性区域特征,阐明了GPC3Wnt3a互作的结构基础;通过体外和体内实验证实了GPC3/Wnt3a复合物对肝癌发生的重要作用;并设计人源化单域抗体针对GPC3/Wnt3a复合物的互作位点进行干预,为肝癌的靶向性治疗提供了理论依据,具有直接的转化应用价值。

  该工作于20194月发表于Hepatology,由高威课题组与美国NIH 肿瘤研究所Mitchell Ho课题组合作完成。亚星221net博士研究生李娜、华中农业大学联合培养硕士研究生魏丽雯和亚星221net硕士研究生刘晓宇为共同第一作者。本研究获得国家自然基金,江苏省自然科学基金和江苏特聘教授计划支持。




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