对乙酰氨基酚（APAP）是一种常见的解热镇痛药物，该药物滥用或意外服用过量是导致急性肝损伤的最常见原因。研究表明，其肝毒性是由于摄入过量APAP后产生的代谢产物N-乙酰-p-苯醌亚胺能迅速消耗谷胱甘肽（glutathione,GSH），并与线粒体膜蛋白结合，扰乱线粒体功能和ATP的生成，导致肝细胞坏死（1）。同时，内质网应激也在APAP导致的急性肝损伤发生过程中扮演重要角色（2）。
与野生型小鼠相比，sphK1基因敲除（sphK1-/-）小鼠以APAP诱导急性肝损伤后，肝脏损伤程度和炎症均显著减轻。我们进一步证实，SphK1的缺乏显著地降低了肝原代细胞中APAP诱导的诱发内质网应激的主要通路中IRE1α，PERK-eIF2α-ATF4和ATF6等信号通路的活化；同时也减轻了线粒体的功能紊乱。
SphK1和IRE1α可发生结合，而干扰Ire1α的表达可显著降低APAP导致的ASK1和JNK的磷酸化，缓解APAP诱导的细胞死亡。同时，补充外源性的S1P（SphK1的催化产物）可显著促进内质网应激过程中的PERK-eIF2α-ATF4的活化和ATF6的蛋白表达。此外，SphK1的缺失也可很大程度上阻断APAP诱导的HDACs（组蛋白去乙酰化酶）水平的升高，进而保持转录因子STAT1和p65的乙酰化水平以及二者复合物的形成（3），抑制炎性基因的转录。
我们的工作证实了SphK1缺乏显著地提高了小鼠对APAP诱导的肝损伤的耐受能力；而SphK1的活性抑制剂PF543或者S1P拮抗剂FTY720均可显著改善APAP所致的肝损伤并提高小鼠的存活率。因此，干预SphK1活性可能是药物性肝损伤及其伴随的炎症应答的有效治疗策略。
该研究结果最近发表于Cell Death and Differentiation (SphK1 deficiency protects mice from acetaminophen-induced ER stress and mitochondrial permeability transition. https://www.nature.com/articles/s41418-019-0471-x)。该论文的第一作者为2016级硕士研究生李龙君；2018级博士生王海涛为该论文的共同第一作者。该工作得到了亚星221net药理学系盛亮教授和第二附属医院尤强教授的指导和支持；在国家自然科学基金委（Grant No. 81571614, 81871241）和江苏省双创团队项目的资助下完成。
文献：
1. William M. Lee. Public Health: Acetaminophen (APAP) Hepatotoxicity—Isn't It Time for APAP to Go Away? Journal of Hepatology 2017; 67: 1324–1331.
2. Woolbright BL, Jaeschke H. Role of the inflammasome in acetaminophen-induced liver injury and acute liver failure. Journal of Hepatology 2017; 66: 836–48.
3. Uzi D, Barda L, Scaiewicz V, Mills M, Mueller T, Gonzalez-Rodriguez A, et al. CHOP is a critical regulator of acetaminophen-induced hepatotoxicity. Journal of Hepatology 2013, 59: 495-503.
（供稿 / 周洪课题组）
