幽门螺杆菌（Hp）是寄生于人类胃幽门部位的常见细菌病原体，其长期感染首先引起慢性胃炎，并导致胃溃疡和胃萎缩，严重者则发展为胃癌，是全球感染人数最多且潜在致癌危害最大的致病菌。大规模流行病学研究表明，根除Hp可以预防胃癌的发生。目前根除Hp的药物治疗方法是国际上广泛使用的两种常用抗生素联合应用质子泵抑制剂和（或）铋剂的“三联”或“四联”疗法。但多联抗生素的滥用和过度使用容易造成肠道菌群失调，引发其他病症，同时还导致了幽门螺杆菌的耐药性逐步增强，根除率逐年降低。因此，发展新型特异性抗幽门螺杆菌药物具有重要的临床意义。
II型脂肪酸合成途径（FAS-II）是细菌的主要基础代谢途径，其酶系是公认的抗菌药物靶标群。其中饱和脂肪酸合成相对保守，其抑制剂可能具有广谱抗菌性，而细菌不饱和脂肪酸合成代谢存在广泛的多样性，这就为筛选和开发针对不同细菌的抗菌药物提供特异性作用靶点。2016年毕洪凯课题组在Cell Chemical Biology首次提出了一条依赖于FabX 的Hp不饱和脂肪酸生物合成新途径，即以癸脂酰-ACP 为底物首先脱饱和生成反-2-癸烯酰-ACP，后异构化为顺-3-癸烯酰-ACP 作为饱和脂肪酸合成的分支点。
2021年11月26日，毕洪凯课题组与上海交通大学张良课题组等联合在Nature Communications上发表了题为“Helicobacter pylori FabX contains a [4Fe-4S] cluster essential for unsaturated fatty acid synthesis”的研究论文。该研究首先解析了FabX、FabX与磷脂酰泛酰修饰型ACP（holo-ACP），以及FabX与8碳饱和脂肪酸修饰型ACP（C8-ACP）的复合物晶体结构，这是该途径首次报道的酶-脂肪酰-ACP天然复合物晶体结构。同时阐明了FabX对Hp饱和脂肪酰ACP底物的选择性识别和催化调控分子机制，即以FMN-[4Fe-4S]双活性中心之间电子往返传递和存储的独特分子机制；最后明确了Hp不饱和脂肪酸合成与分泌ROS腐蚀胃黏膜病理功能之间的密切关联，为抗幽门螺杆菌的新药研发奠定了前期基础。
上海交通大学张良研究员、南京医科大学毕洪凯教授、美国伊利诺伊大学香槟分校John E. Cornan教授和上海中医药大学陈红专教授为该论文的共同通讯作者。上海交通大学20级博士生周甲申、博士后张琳、南京医科大学实验师曾利平和段园园、中科院合肥强磁场中心助理教授于璐和上海交通大学16级硕士生沈思琪为该论文的共同第一作者。该课题实施过程中获得科技部重点研发计划、国家基金委重大研发计划和面上项目、江苏特聘教授和特聘医学专家等项目的资助支持。
(供稿/毕洪凯课题组；审核/高威)
