不孕不育症困扰着全世界约15%的育龄夫妇，其中大约一半的病例是男性不育。感染和自身免疫因素导致的睾丸炎是男性不育症的主要非配子遗传因素，大约6-15%的男性不育症与泌尿生殖系统的免疫炎症异常相关。尿道致病性大肠杆菌（UPEC）是引起男性泌尿生殖道感染的主要病原体，目前临床上主要采用抗生素治疗，然而效果有限，且无法有效控制附睾和睾丸炎症损伤带来的生育力障碍。广谱抗炎药物常用于睾丸炎的对症治疗，然而这些药物作用靶点广泛，会干扰内分泌和影响精子发育等。因此，进一步阐明睾丸炎发生免疫病理机制对于开发新的治疗策略至关重要。以GSDMD为代表的焦亡信号在感染炎症中发挥关键作用，然而其是否在男性睾丸炎症病理发生过程中也同样发挥重要作用目前尚不清楚。
近日，我校亚星221net及生殖医学与子代健康全国重点实验室杨硕教授团队围绕上述问题，探究了GSDMD焦亡信号参与睾丸炎症发生的作用，并在EMBO Molecular Medicine发表研究论文Gasdermin D in macrophages drives orchitis by regulating inflammation and antigen presentation processes，该工作首次揭示了GSDMD焦亡信号调控生殖系统睾丸巨噬细胞和抑制男性生殖系统睾丸炎症发生的功能和作用机制。
在本研究中，课题组首先发现睾丸巨噬细胞等男性生殖相关细胞GSDMD焦亡分子显著高表达。在UPEC感染后，GSDMD焦亡分子在睾丸中被激活为经典P30KD分子。进一步分析发现GSDMD激活可以促进睾丸炎症微环境形成和睾丸巨噬细胞的抗原提呈，进而刺激T细胞免疫应答，引起睾丸组织广泛的炎症病理损伤，最终损伤精子数目和活力。在睾丸自身免疫模型中，得到类似的结果，即GSDMD焦亡信号激活诱发免疫炎症损伤，破坏男性生殖力。值得注意是，当研究人员给予先前课题组合作发现的富马酸二甲酯（DMF）--GSDMD抑制剂药物后，小鼠睾丸组织炎症显著减轻，精子数目和活力也均得到明显改善。
因此，该项研究首次揭示了GSDMD焦亡信号在男性生殖系统睾丸炎症中的重要作用，为理解感染和自身免疫诱发的睾丸炎免疫学致病机理提供了新的发现，并为以GSDMD焦亡信号为靶点的男性睾丸炎干预策略开发提供了理论指导。
亚星221net副研究员马春梅、南京中医药大学研究生黄佳佳和亚星221net及生殖医学与子代健康全国重点实验室博士后姜玉莹为本文的共同第一作者；亚星221net及生殖医学与子代健康全国重点实验室杨硕教授和南京中医药大学王冰微教授为本文的共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中国博士后科学基金、南京医科大学生殖医学国家重点实验室开放课题等项目的资助。
原文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-023-00016-8
(供稿/杨硕课题组；审核/陈峰、高威)
